La era de los Biomarcadores genómicos

Un biomarcador es un parámetro físico, bioquímico o biológico que puede ser utilizado para evaluar la presencia, evolución y tratamiento de enfermedades concretas, así como también la propensión a padecer una determinada patología. En términos moleculares los biomarcadores genómicos son un subconjunto de marcadores que pueden ser analizados y descritos mediante técnicas genómicas, transcriptómicas, proteómicas y/o metabolómicas. Así pues, los biomarcadores son de gran utilidad en la prevención y pronóstico de diversas enfermedades tales como varios tipos de cáncer, obesidad y enfermedades cardiovasculares [1-3]. En este artículo vamos a comentar algunos avances en la identificación de biomarcadores en dos de las principales patologías que afectan a nuestra sociedad, el cáncer y la obesidad.

Biomarcadores y cáncer:
El cáncer es una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo. La OMS calcula que, de no mediar intervención alguna, 84 millones de personas morirán de cáncer entre 2005 y 2015. Para su prevención y tratamiento los biomarcadores genómicos tienen mucha importancia, ya que permiten detectar estados muy precoces de la enfermedad y también obtener una mayor precisión en la clasificación molecular de los diferentes tipos y/o subtipos. De esta manera es posible aplicar terapias más específicas y efectivas para cada cáncer. Un buen ejemplo de la importancia de la caracterización y validación de biomarcadores genómicos en esta patología lo constituye el cáncer de mama.
Cada año se diagnostica cáncer de mama a más de 1,3 millones de mujeres en todo el mundo, convirtiéndose en la segunda forma de cáncer más común después del de pulmón. En las últimas décadas, las tasas de supervivencia para este tipo de cáncer han mejorado notablemente. En la década de los 60, en Estados Unidos, sólo el 35% de las mujeres con cáncer de mama tenían una tasa de supervivencia de diez años y en la década de los 90 esta cifra era del 77%. En la actualidad, casi medio millón de mujeres siguen muriendo de esta enfermedad cada año [4]. En hombres, aunque es un cáncer poco prevalente, también tiene una incidencia notable, afectando al 1% y aunque la incidencia en hombres parece ir en aumento, la tasa de mortalidad ha disminuido a un 3,3% al año desde 2000 [5].
El cáncer de mama se clasifica en cuatro subgrupos patológicos en función de los marcadores genómicos que se presentan:
* Grupo 1: expresan el receptor de estrógeno (ER positivo) [6].
* Grupo 2: expresan el receptor de progesterona (PR positivo) [6].
* Grupo 3: sobreexpresan uno de los miembros de la familia de receptores del crecimiento epidérmico (HER2 positivo) [6].
* Grupo 4: no presenta ninguna de los marcadores anteriores, conocido como cáncer de mama triple negativo (CMTN) [6].

Cuando el cáncer presenta uno de los marcadores arriba mencionados y, por tanto podemos clasificarlo en uno de los primeros 3 grupos, entonces es factible aplicar una terapia dirigida específicamente a la patología que se presenta. Sin embargo, cuando es del tipo triple negativo no hay una terapia específica ya que no se conoce una diana molecular clara. En este último caso, la quimioterapia es el único tratamiento disponible después de la cirugía y la radiación. Esta baja especificidad en el tratamiento es responsable que, los pacientes clasificados en el grupo 4 tienen una tasa de supervivencia de 5 años del 77% en comparación con el 93% para los otros tipos de cáncer. La incidencia del cuarto subgrupo es del 10-20% de los cánceres de mama en Estados Unidos pero varía en determinadas poblaciones, por ejemplo el cáncer de mama mayoritario es de tipo cuatro en las mujeres portadoras del gen BRCA1 [6]. Este subgrupo 4 se caracteriza por mutaciones en los genes BRCA1, TP53 o RB1. En la actualidad, se está procediendo a la secuenciación de los genes de las células cancerosas y su clasificación para otras mutaciones presentes [6]. De este modo, se espera ser más preciso y poder hacer una clasificación en subcategorías, con especial énfasis en el contexto del subgrupo 4; así pues, la caracterización detallada de las señales moleculares que intervienen permitirá definir y diseñar terapias más específicas y efectivas. Los biomarcadores genómicos conducen al desarrollo de diferentes dianas terapéuticas aplicadas al cáncer que dan una mirada esperanzadora hacia el desarrollo de nuevas terapias específicas en un futuro próximo.

Biomarcadores y obesidad:
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) el sobrepeso y la obesidad se definen como una acumulación excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud. La obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas a nivel mundial, y cada año mueren, como mínimo, 2,6 millones de personas a causa de la obesidad o sobrepeso [7]. En España la obesidad está presente en el 23% de la población de más de 18 años, y en el 35% de los mayores de 65 años [8]. Según la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (SEEDO), esta patología afecta a un 44,5% de los niños en edad prepuberal.
La obesidad está ligada a varios trastornos metabólicos que aumenta el riesgo a presentar otras enfermedades graves como la diabetes mellitus tipo2, la hipertensión arterial y diversos tipos de neoplasias [7,8]. Esta patología se caracteriza por el aumento de los niveles séricos de citoquinas inflamatorias [3,9], y algunas de estas proteínas se han descrito como posibles marcadores moleculares de la patología, como la interleuquina-6 (Il-6), el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y otros marcadores de inflamación [2,3,10].
Además de biomarcadores relacionados con la obesidad y las patologías asociadas, en este último año, se han descrito biomarcadores moleculares que reflejan el consumo de determinados alimentos. Los alquilresorcinoles (AR) son lípidos fenólicos que se encuentran en el grano entero de trigo, el centeno y la cebada. Un estudio realizado en mujeres y hombres de 60 a 80 años relaciona el consumo de estos cereales integrales con los niveles de AR en plasma. Este tipo de marcadores son particularmente interesantes en relación a la prevención de la obesidad, ya que ciertos hábitos alimentarios están relacionados con una mayor propensión al sobrepeso.
Un nuevo aspecto que presenta interés en la prevención de la obesidad es el reciente hallazgo de que una fracción de células de la sangre refleja la homeostasis energética y sus desviaciones en la obesidad. Se trata de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC, peripheral blood mononuclear cells), formadas por linfocitos y monocitos (Figura 1) [12]. Estas células tienen la capacidad de expresar moléculas relacionadas con la homeostasis energética y que se alteran en la obesidad, tales como la leptina, visfatina, y la grelina [13]. Las PBMC son capaces de reflejar las respuestas al ayuno/ realimentación características de otros tejidos como el hígado o el tejido adiposo [13] y, en roedores se ha demostrado que son capaces de reflejar las alteraciones metabólicas que se producen en la obesidad, como la insensibilidad para responder a diferentes condiciones de alimentación (ayuno/realimentación) incluso cuando el sobrepeso no es muy elevado [13]. Este hecho es de gran interés diagnóstico, ya que estas células, fácilmente obtenibles (en comparación con una biopsia de hígado) constituyen una fuente potencial de biomarcadores genómicos que pueden ser útiles en la prevención de la obesidad en humanos [12-13].

Los investigadores también han descrito que las PBMC reflejan los cambios en la expresión de biomarcadores de inflamación que se ven alterados en condiciones de obesidad. Así por ejemplo, han demostrado que estas células presentan un aumento de la expresión génica del gen resistina en mujeres que padecen diabetes tipo II, además de un aumento en la expresión de los genes para citoquinas inflamatorias como IL-1β, TNF-α y Il-6 [14].

De todos los marcadores genómicos en PBMC asociados a la obesidad y sobrepeso, resulta de especial interés el Slc27a2, un transportador relacionado con los ácidos grasos y denominado científicamente Solute carrier family 27 (fatty acid transporter), member 2 (Slc27a2). La expresión de este gen aumenta en animales alimentados con una dieta hiperlipídica e hipercalórica (dieta de cafetería) a medida que van ganando peso [12], lo cual refleja el potencial de las PBMC en la identificación y validación de biomarcadores tempranos de sobrepeso (Figura 2).

En definitiva, es destacable el papel que tienen los biomarcadores genómicos tanto en la prevención de enfermedades como en la mejor definición de las mismas, ambos factores directamente relacionados con una mejor eficacia terapéutica. Sobretodo cabe resaltar aquellos biomarcadores que se encuentran en muestras de fácil obtención, como muestras sanguíneas conteniendo PBMC, abriendo un nuevo camino a la ciencia hacia el desarrollo de técnicas menos invasivas en la prevención y detección de enfermedades. Además, la búsqueda y validación de biomarcadores tempranos mediante las nuevas tecnologías asociadas al estudio de la genómica funcional, posibilitan un conocimiento avanzado acerca de la propensión a padecer una determinada patología en individuos específicos. Así es de esperar que la aplicación de buenos biomarcadores tempranos contribuirá a predecir una potencial obesidad futura (antes de sus primeras manifestaciones sobre el peso corporal) y permitiría diseñar actuaciones preventivas adecuadas, junto con actuaciones en la dieta y/o en el estilo de vida.

Referencias

1. He L, Ding H, Wang J-H, Zhou Y, Li L, et al. Overexpression of Karyopherin 2 in Human Ovarian Malignant Germ Cell Tumor Correlates with Poor Prognosis. PLoS ONE 2012; 7(9): e42992. doi:10.1371/journal.pone.0042992

2. Schneider HJ, Wallaschofski H, Völzke H, Markus MRP, Doerr M, et al. Incremental Effects of Endocrine and Metabolic Biomarkers and Abdominal Obesity on Cardiovascular Mortality Prediction. PLoS ONE 2012; 7(3): e33084. doi:10.1371/journal.pone.0033084

3. Hulsmans M, Van Dooren E, Mathieu C, Holvoet P. Decrease of miR-146b-5p in Monocytes during Obesity Is Associated with Loss of the AntiInflammatory but Not Insulin Signaling Action of Adiponectin. PLoS ONE 2012; 7(2): e32794. doi:10.1371/journal.pone.0032794

4. Michelle Grayson. Breast Cancer. Nature Outlook 2012; 485(7400):S49. doi:10.1038/485S49a

5. Kendall Powell. Molecular Oncology: The positive in the negative. Nature Outlook 2012; 485(7400):S52-3. doi: 10.1038/485S52a.

6. Amy Maxmen. The hard facts. Nature Outlook 2012; 485(7400): S50-1. doi:10.1038/485S50a

7. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/es/

8. Día de la persona obesa. XVI edición – La obesidad nunca duerme. 14 Diciembre 2011. SEEDO

9. Goyenechea E, Parra M D, Martinez Hernández J A. Implicación de la IL-6 y su polimorfismo -174G>C en el control del peso corporal y en las complicaciones metabólicas asociadas a la obesidad. Anales del Sistema Sanitario de Navarra. 2005; 28(3):357-66.

10. Zhen-zhong J, Zhe D, Yan-cheng X. A new tumor necrosis factor (TNF)-α regulator, lipopolysaccharides-induced TNF-α factor, is associated with obesity and insulin resistance. Chinese Medical Journal 2011; 124(2): 177-182.

11. Ma J, Ross A B, Shea M K, Bruce S J, Jacques P F, Saltzman E, Lichtenstein A H, Booth S L, McKeown N M. Plasma Alkylresorcinols, Biomarkers of Whole-Grain Intake, Are Related to Lower BMI in Older Adults. The Journal of Nutrition 2012; doi: 10.3945/jn.112.163253.

12. Caimari A, Oliver P, Rodenburg W, Keijer J, Palou A. Slc27a2 expression in peripheral blood mononuclear cells as a molecular marker for overweight development. Int J Obes (Lond) 2010;34(5):831-9. doi: ijo201017 [pii]10.1038/ijo.2010.17.

13. Caimari A, Oliver P, Keijer J, Palou A. Peripheral blood mononuclear cells as a model to study the response of energy homeostasis-related genes to acute changes in feeding conditions. OMICS 2010;14(2):129-41. doi: 10.1089/omi.2009.0092

14. Tsiotra P C, Tsigos C, Anastasiou E, et al. Peripheral mononuclear Cell Resistin mRNA expression is increased in Type 2 Diabetic woman. Mediators of inflammation 2008; 2008:892864. Doi: 10.1155/2008/892864.